前  言

随着CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗领域的应用，其在肿瘤领域的优势和潜能越来越受关注，但不断深入的研究和应用，让CAR-T细胞疗法的局限性逐渐显现，包括CAR-T细胞毒性、对实体瘤疗效有限、抗原逃逸、持久性和有效性有限等。目前主要从CAR分子设计、转导方法、选择细胞类型等方面进行改善，其中，共刺激结构域是克服持久性和有效性有限的重要因素。

1共刺激结构域（CD）

嵌合抗原受体CAR的研发，是为了克服TCR在接受MHC呈递的抗原需要充分共刺激信号才能激活的限制。众所周知，CAR主要由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域这三个功能域构成。胞外结构域主要包括抗原识别结构域（scFv）和铰链区 (Hinge)，跨膜结构域将CAR的胞外结构域与胞内信号转导结构域连接，胞内结构域由共刺激结构域（co-stimulatory domains，CD）和信号转导结构域构成。

CAR分子结构[1]

第一代CAR-T仅是为了克服MHC限制性，给T细胞装上对应的scFv，但缺乏共刺激信号，因此T细胞往往未老先衰。第二代CAR-T以CD19为靶点，4-1BB做共刺激结构域，其衍生的CTL-019疗法成为世界上第一个批准上市的CAR-T产品。第三代CAR-T细胞使用慢病毒作为转染载体，可携带更大的基因片段进入T细胞，因此，CAR往往包含两个共刺激结构域（如CD28+4-1BB）。第四代CAR-T主要是提供精准度，减少细胞毒性，比如添加细胞因子受体结构。第五代CAR-T为通用型设计，以期实现规模化生产和治疗。

CAR-T演变历程[1]

2 提高CAR-T细胞持久性和有效性

共刺激结构域对CAR-T细胞的持久性和有效性具有重要意义。共刺激结构域通常来自CD28受体家族（CD28、ICOS）或肿瘤坏死因子受体家族 (4-1BB、OX40、CD27)，可协同共刺激分子和细胞内信号的双重活化，使T细胞持续增殖并释放细胞因子，提高T细胞的抗肿瘤能力。其中CD28可使T细胞短时内具有很高杀伤活性，4-1BB传递活化信号更加持久。

ICOS是CD28家族的成员，与CD28具有独特和重叠的功能，协同调节T细胞分化，CAR结构中ICOS的存在比含有CD28更显著增加T细胞的持久性。ICOS加强CD8+T细胞释放细胞因子、体内持久性以及CD8+T细胞介导的抗肿瘤活性，其持久性和杀伤能力在实体肿瘤模型中得到验证。含有ICOS的CAR重定向T细胞导致肿瘤特异性产生IL-17的效应细胞持久性加强，并保持TH17细胞的核心分子特征，增加IL-17A产量，减少IL-2分泌。

4-1BB是在免疫系统的多种细胞上表达的共刺激受体，在活化的CD4+和CD8+ T细胞上表达，4-1BBL或激活型4-1BB单抗激活4-1BB可刺激T细胞和抗原递呈细胞增殖并分泌细胞因子，含有4-1BB的CAR重定向加强了CD8+T细胞的持久性，提高抗肿瘤活性，4-1BB可能通过改善CAR-T细胞衰竭的内部紧张性信号传导而延长存活时间。

在第三代CAR-T细胞疗法中，4-1BB和ICOS是加强持久性和有效性的重要因素。Guedan等人构建的多种组合的共刺激结构域CAR分子，结果发现ICOSBBz（ICOS+4-1BB）组合具有强大的抗肿瘤疗效，在35天内导致100%的肿瘤消退，增强CAR-T细胞在体内的增殖，延长T细胞在体内存活，并在实体瘤模型中表现出更高的疗效。

含有ICOS和4-1BB的第三代CAR增强抗肿瘤作用和T细胞持久性[2]

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1.Human ICOS Protein, Cat: 10344-H31H  

具有ICOS配体结合活性

Immobilized human ICOS ligand (Cat: 11559-H08H) can bind human ICOS protein

2. Human 4-1BB/CD137 Protein, Cat: 10041-H08H  

具有4-1BB配体结合活性

 

Immobilized human 4-1BB can bind human 4-1BBL (Cat: 15693-H01H)

【参考文献】

[1] Teresa, et al. Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies. Journal of Controlled Release,2020.

[2] Guedan, et al. Enhancing CAR T cell persistence through ICOS and 4-1BB costimulation. JCI insight, 2018.

[3] Ying Wang, et al. Combined 4-1BB and ICOS co-stimulation improves anti-tumor efficacy and persistence of dual anti-CD19/CD20 chimeric antigen receptor T cells. Cytotherapy, 2021.

[4] Cheuk, Mufti, and Guinn. Role of 4-1BB:4-1BB ligand in cancer immunotherapy. Cancer Gene Therapy, 2004

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