Barbier Reaction（巴比耶反应，Barbier Coupling）是羰基化合物等亲电试剂的催化下，卤代烃和镁、铝、锡、铟、锌等金属或者其盐类等作用生成有机金属试剂，并与反应体系中的羰基化合物反应，生成仲醇或者叔醇的反应。
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华东理工陈宜峰、曲景平等人在Nature Chemistry上发表了题为“Modular α-tertiary amino estersynthesis through cobalt-catalyzed asymmetric aza-Barbier reaction”的研究文章，在线报道了该课题组利用aza-Barbier反应高效合成手性α-季碳氨基酸衍生物研究新进展。
手性α-氨基酸广泛存在于活性天然产物及药物分子的核心骨架中，是一类十分重要的有机合成砌块，与人们的生活休戚相关。人类必需的20种氨基酸，即蛋白源氨基酸，构成了多肽和蛋白质的基本单元，其大多数含有α-二级手性碳。然而，相比之下，非蛋白源的α-季碳氨基酸衍生物，虽然具有出色的结构刚性和多样性，却难以从自然界中直接获取。由于季碳立体中心的空间拥挤，构建难度较大，有机金属试剂与α-酮亚胺酯的不对称加成反应是构建手性α-季碳氨基酸衍生物最为经典的方法之一，但这种方法存在一些限制，例如官能团容忍性差、底物适用性窄、原子及步骤经济低等局限。至今，开发出高效实用的非天然手性α-季碳氨基酸合成方法仍然是一个挑战。
鉴于此，陈宜峰课题组利用丰产金属钴催化不对称还原加成策略，通过非活化烷基卤代物与亚胺的不对称aza-Barbier型反应，以高达99%的收率及99%ee实现了手性α-季碳氨基酸衍生物的多样化高效合成。它能使酮亚胺与各种未活化的烷基卤化物发生反应，从而生成手性 α-叔氨基酯，该反应具有高度的对映体选择性和优异的官能团耐受性。在该不对称还原加成方案中，一级、二级和三级有机亲电子试剂均被耐受，这为充分利用对湿气和空气敏感的有机金属试剂的对映选择性亲核加成提供了补充方法。此外，α-酮酯、胺和卤化烷基的三组分转化代表了羰基的正式不对称脱氧烷基化。除此之外，本研究通过新发展的方法还能够实现3至7元手性含氮杂环的模块化合成以及两类活性药物分子核心骨架的简洁构建，展示了该方法广阔的实际应用前景，为药物研发提供了新的思路。
作者选择模型底物验证了所提出方案的通用性，在标准条件下，该策略能与各种伯烷基碘反应良好，以良好的产率和出色的对映选择性提供相应的手性 α-叔氨基酯，甚至可以进行克级反应。为了进一步证明该方案的实际合成应用，作者进行了各种转化。通过使用伯、仲或叔烷基卤化物作为偶联组分，酮酯和苯胺在原位缩合形成的酮亚胺在共催化的aza-Barbier反应中提供了α-氨基酯，其产率和对映体过量与分离的酮亚胺相当。
考虑到杂环在药物化学中的重要性，作者进一步验证了该策略在构建α位具有四元立构中心的含氮杂环的有效性，从单一起始材料模块化合成各种手性杂环，通过利用不同的酮亚胺底物与叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷在简单的条件下可以选择性地获得手性氮杂环丁烷和γ-内酯，表明了该策略在药物化学领域的适用性，也突显了其在合成复杂生物活性分子方面的潜力。
为了更深入地了解反应机理，作者进行了几项初步的机理研究，表明了单电子转移(SET)过程在反应过程中产生烷基自由基的可能性，Co(I)络合物可能是反应的引发剂。通过在与Co(I)络合物的定量反应中测试不同量的Mn还原剂，研究者进一步探究了钴中心在反应过程中的氧化状态，表明烷基-Co(III)物质可能不是反应物质。而反应过程中可能会发生Co(I)和烷基-Co(III)物质之间的气化过程，这一过程可能产生活性的烷基-Co(II)中间体，用于后续的迁移插入步骤，烷基-Co(II)物质可能是催化循环中的活性Co物质。
总结：作者报道的酮亚胺对映选择性aza-Barbier反应，该反应是一种构建α-季碳氨基酸衍生物的高效通用的策略。这种由钴催化的不对称还原加成反应利用各种亲电的未活化烷基卤化物，可以形成四取代的立体碳中心，具有很高的对映选择性和特殊的底物范围。这种不对称的亲电aza-Barbier反应，避免了有机金属试剂的使用，为进一步开发更具挑战性的碳-杂原子键甚至碳-碳不饱和键提供了可能性，从而改变了有机合成中传统的碳-碳形成方式。